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藥友科普|提問:谷胱甘肽還能幫助治療肝豆狀核變性?

發布時間:2023年03月29日 【字號:

▼內容轉載自《藥友匯》微信公眾號推文

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肝豆狀核變性又稱威爾遜病(Wilson's disease)屬于常染色體隱性遺傳疾病,是罕見病中的“常見病”。該疾病是由銅轉運ATP酶(ATP7B)功能缺陷導致的,會造成膽道排銅障礙,最終大量銅蓄積于肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會出現肝臟損害、神經精神表現、腎臟損害、骨關節病及角膜色素環(Kayser-Fleischer ring,K-F環)等表現。


流行病學

全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90,Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000,由于臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診,因此該患病率可能較真實情況偏低。

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肝豆狀核變性可發病于任何年齡段,最常發生在5歲至35歲之間,小于10歲的患者多以肝臟癥狀首發。研究顯示,表現為神經精神系統癥狀的患者中,男性多見;表現為肝臟癥狀的患者中,女性多見。

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發病機制

食物中的銅通過門靜脈運輸,最終進入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中,由于銅轉運ATP酶功能障礙導致膽道銅排泄障礙,肝臟中的銅逐漸積聚。當肝臟儲存銅的能力耗盡時,過量的非銅藍蛋白銅進入系統循環,沉積在各種器官中,產生肝外銅毒性。

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銅(Cu)毒性對各器官的影響

來源:Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease

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臨床表現及診斷

以肝臟受累為主要表現的Wilson病患者發病相對較早(>2歲就可能發?。?,神經系統病變常較肝病晚10年出現(通常>15歲)。很大一部分無癥狀患者是由于轉氨酶水平升高而意外確診的,或者是在家庭篩查過程中確診的。

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肝臟受累主要表現為血清轉氨酶水平升高以及相關癥狀,如肝腫大、門脈高壓、食管靜脈曲張等;神經系統癥狀可以出現如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構音障礙的癥狀;除此以外患者還可能出現K-F環、葵花樣白內障、溶血性貧血等癥狀。

Wilson病患者一般通過銅代謝相關生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環、血尿常規、肝功檢測、基因篩查及影像學進行檢測診斷。

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藥物治療

針對Wilson病治療的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收,促進銅排出的藥物主要有D-青霉胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸;減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨;對于肝損傷的患者,還需護肝治療。

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D-青霉胺可通過巰基螯合銅,促進銅從尿排泄,也可誘導肝細胞金屬硫蛋白的產生,與銅結合后可減輕銅的肝毒性,是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青霉胺不良反應較多,常會出現過敏反應及腎臟損傷,目前在歐美國家已使用曲恩汀替代,但曲恩汀在我國尚未上市。

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鋅劑可誘導腸黏膜細胞產生金屬硫蛋白,金屬硫蛋白對銅的親合力強,易于與腸黏膜細胞內的銅結合,同時可以逆轉Wilson病患者體內氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。

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根據2022年9月美國肝病學會發表的最新版Wilson病診斷和治療指導意見:所有新確診Wilson病的患者均應該啟動終生藥物治療;癥狀性Wilson病患者的初始治療應該包括一種螯合劑;無癥狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。

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谷胱甘肽對治療肝豆狀核變性的幫助

國外有研究發現,銅與谷胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍蛋白,這為谷胱甘肽治療肝豆狀核變性提供了理論基礎。

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谷胱甘肽主要由人體肝臟合成,是細胞內最重要的非蛋白巰基化合物,含巰基極為豐富,具有抑制細胞凋亡,活性氧化還原系統,調節機體免疫功能等作用。

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在肝豆狀核變性治療中谷胱甘肽可以絡合細胞中的銅,并將其轉移到金屬硫蛋白(MT)中儲存,同時防止MT中半胱氨酸殘基的氧化,使更多MT半胱氨酸殘基僅用于金屬螯合。除以上作用之外,谷胱甘肽還可以治療肝豆狀核變性引起的肝臟損傷。

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來源:The role of glutathione in copper metabolism and toxicity

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國內以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巰丁二酸作為對照治療Wilson病,3個藥物的有效率相當,而谷胱甘肽的不良反應發生率遠少于二巰丁二酸和D-青霉胺。

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飲食注意及預后

對于Wilson病患者患者日常應該避免攝入含高濃度銅的食物,如:動物內臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克力、鴨鵝肉等,不用銅制的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過銅管運輸的水,應檢查其含銅量,如果水的銅含量高,建議使用凈水系統。

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Wilson病患者需要進行長期規范的限銅抗銅治療,作為少數可治的神經遺傳病之一,經過長期規范的排銅治療或肝移植治療,Wilson病患者的壽命可大幅延長;如果不遵醫囑、隨意服藥或自行中止治療,很可能會出現疾病進展,并可能在短期內發生終末期肝病或嚴重的神經系統并發癥,甚至導致死亡。

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參考文獻:

1.中國肝豆狀核變性診治指南(2021年版)

2.肝豆狀核變性診療指南(2022年版)

3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國肝病學會實踐指導:肝豆狀核變性的診斷和治療》意見要點[J],臨床肝膽病雜志,2022,38(12):2709-2711.

4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.

5.張波,楊雄杰等.谷胱甘肽片治療肝豆狀核變性的臨床研究[J],中國新藥與臨床雜志,2011,30(3):199-202.

6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.

7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.